Для продуцентів антибіотиків важливою характеристикою є рівень стійкості до власних метаболітів. У низці випадків саме цей фактор лімітує кількість синтезованого антибіотика. Тому отримання мутантів з підвищеною антибіотикорезистентністю є одним із шляхів вдосконалити промислові штами. Серед таких мутантів можуть виявитися також такі, що мають покращений синтез інших вторинних метаболітів.
Для отримання надпродуцентів антибіотиків традиційно застосовують підходи ступінчастої селекції мутантів, однак механізми, що лежать в основі надпродукції, залишаються не до кінця зрозумілими. Завдяки секвенуванню геномів мутантів та їхньому порівняльному аналізові з вихідними штамами можна виявити ключові для надпродукції мутації. Таким способом з’ясовано основні генетичні характеристики промислового продуцента лінкоміцину S. lincolnensis B48, що впливають на підвищений синтез антибіотика. Окрім мутацій у регуляторних генах, делецій великих ділянок хромосоми, у геномі надпродуцента виявлено дуплікацію кластера генів біосинтезу лінкоміцину.
При дослідженні спонтанних еритроміцин-стійких мутантів S. coelicolor A3(2) і S. lividans та інших видів стрептоміцетів виявлено покращення вторинного метаболізму, а саме підвищена продукція актинородину. Винятком став S. antibioticus 3720, в якого не зріс рівень синтезу цього антибіотика. Проте деякі мутації стійкості мали і негативний ефект на продукцію антибіотиків, хоча гени, в яких відбулися мутації, залишилися невідомими.
Як показує література, найсуттєвішими мутаціями для надсинтезу антибіотиків є ті, що змінюють процеси транскрипції та трансляції. До прикладу, мутації в гені rpsL (кодує рибосомальний білок S12) у S. coelicolor A3(2) та S. lividans 66 активують синтез актинородину й ундецилпродигіозину, одночасно підвищуючи стійкість штамів до стрептоміцину. Мутаційні зміни спостерігаються у двох консервативних ділянках S12 (І — амінокислотні залишки 41-47, ІІ — залишки 83-94), які утворюють домени білка, необхідні для взаємодії з 16S рРНК.
